Medicina rigenerativa in terapia del dolore: che cosa dice oggi l’evidenza

La medicina rigenerativa, in terapia del dolore, non è un singolo trattamento né una promessa di guarigione: è un’etichetta-ombrello che raccoglie procedure molto diverse — derivati del sangue da un lato, terapie cellulari dall’altro — accomunate dall’obiettivo di modulare l’ambiente infiammatorio e riparativo di un tessuto, ma separate da basi di evidenza e da uno statuto normativo profondamente differenti. Tenere distinte queste modalità, anziché raccoglierle sotto un’unica aspettativa di “rigenerazione”, è il presupposto per ragionarne in modo clinicamente corretto.

È anche uno dei campi più sollecitati dalla comunicazione commerciale, e questo ne ha confuso i contorni. Lo scopo di questo approfondimento non è promuovere un trattamento, ma offrire una lettura ordinata di ciò che le diverse opzioni sono, di che cosa la letteratura permette ragionevolmente di affermare per ciascuna, e del quadro normativo italiano che ne regola l’impiego — un quadro che, come si vedrà, distingue nettamente i derivati ematici dalle terapie cellulari.

Che cosa significa, e che cosa non significa, “rigenerare”

Il termine “rigenerativo” evoca l’idea di una ricrescita dei tessuti — cartilagine che si riforma, un tendine che torna integro. Nella pratica clinica, per la maggior parte di queste procedure, il meccanismo plausibile è più modesto e, allo stesso tempo, più interessante: si interviene sull’ambiente biochimico dell’articolazione o del tessuto, riducendo la componente infiammatoria e fornendo fattori di crescita e molecole di segnalazione che possono favorire un riequilibrio locale. La riduzione del dolore e il miglioramento della funzione, quando si osservano, derivano più da questa modulazione che da una vera ricostruzione anatomica.

È una distinzione tutt’altro che accademica. Presentare questi trattamenti come capaci di “rigenerare la cartilagine” significa promettere ciò che l’evidenza non sostiene; descriverli come strumenti per modificare l’ambiente infiammatorio e, in casi selezionati, il sintomo doloroso, è invece coerente con quanto i dati permettono di affermare. Su questa differenza si misura la qualità di un’informazione clinica, e la distanza tra una trattazione scientifica e un messaggio promozionale.

I derivati del sangue

La prima famiglia raccoglie i prodotti ottenuti dal sangue dello stesso paziente, preparati al momento e somministrati per via infiltrativa, di norma sotto guida ecografica. È il gruppo con la base di evidenza più ampia, sebbene eterogenea, ed è anche quello che la normativa italiana inquadra con maggiore precisione.

Il plasma ricco di piastrine (PRP) è il derivato ematico più studiato e più utilizzato. Si ottiene concentrando, mediante centrifugazione, le piastrine del sangue del paziente, che rilasciano fattori di crescita coinvolti nei processi riparativi e nella modulazione dell’infiammazione. L’indicazione su cui la letteratura è più consistente è la gonartrosi, l’artrosi del ginocchio: nelle forme di grado lieve-moderato, diverse revisioni sistematiche e meta-analisi recenti attribuiscono al PRP un beneficio su dolore e funzione superiore a quello dell’acido ialuronico e dei corticosteroidi, con un effetto che tende a mantenersi più a lungo, in particolare per le preparazioni povere di leucociti.

Il dato va però letto con due avvertenze. La prima è l’eterogeneità: i protocolli di preparazione variano molto — concentrazione piastrinica, presenza o assenza di leucociti, attivazione, numero di infiltrazioni — e questa variabilità rende difficile il confronto diretto tra studi. La seconda riguarda le altre indicazioni: nelle tendinopatie il quadro è più controverso. Per l’epicondilite laterale alcune meta-analisi attribuiscono al PRP un vantaggio nel medio-lungo termine rispetto al corticosteroide, più efficace invece nelle primissime settimane; altre revisioni, nel confronto con il placebo, non rilevano un beneficio chiaro. Allo stato attuale il PRP è quindi un’opzione ragionevole in indicazioni selezionate, non un trattamento universalmente efficace per ogni dolore muscoloscheletrico.

La soluzione proteica autologa (APS) rappresenta un’evoluzione concettuale rispetto al PRP. Attraverso un’ulteriore fase di concentrazione, mira ad arricchire non solo i fattori di crescita ma anche le proteine ad azione anti-infiammatoria, in particolare gli antagonisti delle citochine pro-infiammatorie, spostando l’effetto verso un controllo più mirato dell’infiammazione articolare. L’evidenza, in questo caso, è più limitata: gli studi disponibili sulla gonartrosi — alcuni studi randomizzati di piccole dimensioni e qualche follow-up più lungo — segnalano un profilo di sicurezza favorevole e un possibile beneficio sintomatico, ma su casistiche contenute, e richiedono conferme prima che se ne possa parlare come di un trattamento consolidato.

Il siero autologo condizionato (SARC), noto anche come siero autologo ricco di citochine, si ottiene con un procedimento differente: il sangue del paziente viene incubato a contatto con superfici che ne stimolano i globuli bianchi a produrre molecole anti-infiammatorie e fattori di crescita, in particolare l’antagonista del recettore dell’interleuchina-1, centrale nei processi infiammatori articolari. Il razionale è prevalentemente immunomodulante più che “rigenerativo” in senso stretto; il corpo di evidenza, concentrato soprattutto sull’artrosi del ginocchio, è più ristretto rispetto a quello del PRP.

Le terapie cellulari

La seconda famiglia si propone di agire non attraverso i fattori solubili del sangue, ma attraverso le cellule — in particolare le cellule stromali mesenchimali, capaci in vitro di differenziarsi e di rilasciare segnali che modulano infiammazione e riparazione. È il versante che ha generato più aspettative e, insieme, più fraintendimenti, perché ricade in larga parte nel dominio della ricerca clinica e, sul piano normativo, in una categoria del tutto diversa da quella dei derivati ematici.

Il concentrato di aspirato midollare (BMAC) e la frazione vascolo-stromale (SVF) occupano una posizione intermedia. Il primo si ottiene prelevando midollo osseo, di norma dalla cresta iliaca, e concentrandone la componente cellulare; la seconda si ricava dal tessuto adiposo, da cui si isola una frazione eterogenea di cellule. Entrambi vengono preparati al momento e contengono una popolazione mista, di cui le cellule stromali mesenchimali sono solo una parte. L’evidenza clinica è ancora preliminare: studi in prevalenza osservazionali o

di livello metodologico contenuto, pochi studi randomizzati di qualità elevata, ampia variabilità nei metodi di preparazione. A questa incertezza clinica si aggiunge, in particolare per la SVF, un’incertezza regolatoria: a seconda del grado di manipolazione, questi prodotti possono uscire dall’ambito dei semplici concentrati autologhi ed entrare in quello, ben più vincolato, delle terapie avanzate.

Le cellule stromali mesenchimali (MSC) — ciò a cui ci si riferisce quando si parla genericamente di “infiltrazioni di cellule staminali” — si ottengono da midollo osseo, tessuto adiposo o cordone ombelicale e, nelle applicazioni più avanzate, vengono espanse in coltura prima della somministrazione. È il punto più delicato dell’intero campo. Diverse meta-analisi sull’artrosi del ginocchio riportano, a dodici mesi, un beneficio rispetto al placebo; tuttavia l’eterogeneità degli studi è elevata, e una parte rilevante della letteratura sottolinea come l’entità dell’effetto possa non raggiungere la soglia di rilevanza clinica e come una quota consistente del miglioramento osservato sia attribuibile a effetti contestuali e placebo, particolarmente potenti in questo ambito. Una revisione Cochrane recente conferma che la certezza complessiva dell’evidenza rimane limitata.

La sintesi onesta, oggi, è questa: le terapie cellulari per il dolore articolare restano in larga misura un terreno di ricerca, con segnali di interesse ma senza la solidità che ne giustifichi l’uso come cura ordinaria al di fuori di protocolli controllati. È una conclusione che il quadro normativo, in Italia, traduce in regole precise.

Il quadro normativo italiano: due binari distinti

La differenza più importante tra le due famiglie non è soltanto di evidenza, ma di disciplina giuridica — un aspetto che la comunicazione commerciale tende a lasciare in ombra e che invece è centrale per orientarsi.

I derivati del sangue — PRP, APS, siero autologo condizionato — rientrano in Italia tra gli emocomponenti per uso non trasfusionale, disciplinati dal Decreto del Ministero della Salute del 2 novembre 2015 e dalle successive modifiche del Decreto del 1° agosto 2019. Ne deriva un insieme di regole definite: la produzione e la distribuzione fanno capo, sul piano della responsabilità, ai Servizi Trasfusionali; il Centro Nazionale Sangue cura e aggiorna l’elenco delle indicazioni terapeutiche riconosciute sulla base delle evidenze consolidate; la preparazione di emocomponenti autologhi da prelievi di volume contenuto può avvenire anche presso strutture sanitarie al di fuori dei Servizi Trasfusionali, previa convenzione con il Servizio Trasfusionale di riferimento e con dispositivi conformi ai requisiti previsti. Si tratta, in sintesi, di una pratica regolamentata, tracciabile e collocata all’interno del sistema trasfusionale.

Le terapie cellulari che prevedono cellule manipolate — tipicamente le MSC espanse in coltura — appartengono invece a una categoria del tutto diversa: quella dei Medicinali per Terapie Avanzate (ATMP), regolata a livello europeo dal Regolamento CE n. 1394/2007 e, in Italia, sotto la competenza dell’Agenzia Italiana del Farmaco. Sono a tutti gli effetti farmaci: devono essere preparati in officine autorizzate e possono essere somministrati legalmente soltanto se hanno ottenuto un’autorizzazione all’immissione in commercio, oppure nell’ambito di sperimentazioni cliniche autorizzate, di un uso compassionevole con i requisiti previsti, o del regime di “hospital exemption”. Al di fuori di questi percorsi non esistono terapie a base di cellule manipolate legittimamente somministrabili come pratica privata di routine.

Su questo punto l’AIFA, anche insieme all’Agenzia Europea per i Medicinali, è intervenuta più volte per mettere in guardia da trattamenti cellulari non regolamentati, proposti come risolutivi e offerti a pagamento al di fuori dei canali autorizzati, ricordando che le terapie avanzate approvate sono erogate dal Servizio Sanitario Nazionale e che la partecipazione a una sperimentazione autorizzata è gratuita per il paziente. È una distinzione che merita di essere conosciuta da chiunque valuti una proposta in questo ambito.

La collocazione nella terapia del dolore

Inquadrate correttamente, queste procedure non sostituiscono il percorso diagnostico né i trattamenti consolidati: ne sono, nei casi appropriati, un complemento. Il valore di un trattamento rigenerativo non risiede nel trattamento in sé, ma nella correttezza dell’indicazione — il paziente giusto, nella fase giusta della malattia — e nell’accuratezza dell’esecuzione, che in terapia del dolore significa di norma infiltrazione sotto guida ecografica, perché il prodotto raggiunga esattamente il bersaglio.

Per questo la decisione non parte mai dal trattamento, ma dal problema clinico: è la valutazione complessiva del singolo caso a stabilire se, e quale, opzione abbia senso, e a collocarla all’interno di un piano terapeutico più ampio. Anche un’aspettativa realistica — controllo del sintomo e recupero funzionale in situazioni selezionate, non guarigione — è parte integrante di un’indicazione corretta.

Contenuto redatto dal Dr. Emanuele Piraccini, Direttore U.O. Terapia del Dolore, Ospedale Bellaria — AUSL Bologna.

Un'informazione chiara e fondata sulle evidenze è il presupposto di ogni scelta. L'indicazione a un eventuale trattamento nasce dalla valutazione del singolo caso — la condizione, la sua fase, le prove disponibili per quella specifica situazione — nella quale si stabilisce se, e quale, procedura sia appropriata.